硫代磷酸酯（PS）鍵將硫原子取代寡核苷酸磷酸鹽骨架中的氧原子。這種修飾使核苷酸間鍵抗核酸酶降解。硫代磷酸鍵可以在寡核苷酸5'-或3'-末端的最后3-5個核苷酸之間引入，以抑制核酸外切酶降解。在整個寡核苷酸中加入硫代磷酸鍵也有助于減少內切酶的攻擊。